सुष्मिता सेन का जन्म 19 नवंबर 1975 को हैदराबाद, आंध्र प्रदेश में एक बंगाली बैद्या परिवार में हुआ था। सुष्मिता के पिता शूबेर सेन, पूर्व भारतीय वायुसेना विंग कमांडर, और एक गहने डिजाइनर और दुबई स्थित स्टोर के मालिक सुभरा सेन हैं।उसके दो भाई बहन हैं, नीलम-राजीव। सुष्मिता ने शादी नहीं की है, हालांकि उन्होंने दो बच्चियों को गोद लिया है। उन्होंने नई दिल्ली में वायुसेना गोल्डन जयंती संस्थान और सिकंदराबाद में सेंट एन हाई स्कूल से अपनी पढ़ाई पूरी की है। मिस युनिवर्स का खिताब जीतने के बाद सुष्मिता ने हिंदी सिनेमा में बतौर एक्ट्रेस कदम रखा, उनकी पहली फिल्म वर्ष 1996 में दस्तक रिलीज हुई, इस फिल्म में शरद कपूर उनके अपोजिट नजर आये थे।इसके बाद उन्होंने तमिल सिनेमा में वर्ष 1997 में फिल्म रत्च्गन से कदम रखा, दो वर्ष बाद सुष्मिता सलमान खान के अपोजिट फिल्म बीवी नम्बर 1 में नजर आयीं, इस फिल्म के लिए उन्हें फिल्म फेयर बेस्ट स्पोर्टिंग एक्ट्रेस के अवार्ड से नवाजा गया। वर्ष 2000 में वह फिल्म आंखें में अर्जुन रामपाल के अपोजिट नजर आयीं, फिल्म में अमिताभ बच्चन, आदित्य पंचोली, परेश रावल आदि भी दिखाई दिए, इसके बाद सुष्मिता शाहरुख़ खान के अपोजिट फिल्म मै हूं ना में एक टीचर की भूमिका में नजर आयीं। फिल्म बॉक्स-ऑफिस पर हिट साबित हुई।इसके बाद सुष्मिता ने कई अन्य फिल्मों में काम किया जो बॉक्स-ऑफिस पर अच्छी कमाई करने के मामले में कामयाब रही। सुष्मिता खाली वक्त में कविता लिखना पसंद करती हैं।
सुष्मिता सेन ने पहली बार ऑनस्क्रीन साड़ी फराह खान निर्देशित फिल्म मै हूं ना में पहनी थी। सुष्मिता अपने स्कूल में काफी टॉमबॉय टाइप थी, यहां तक की उनकी पढ़ाई भी एक हिंदी मीडियम स्कूल में हुई। 16 की उम्र के बाद उन्होंने अंग्रेजी सीखना शुरू किया, बाद में उन्होंने जर्नलिज़्म में ग्रैजुएशन किया और इंग्लिश आर्नस की पढ़ाई की।सुष्मिता अभी तक अविवाहित हैं, हालांकि उनका नाम अब तक कसी स्टार्स के साथ जोड़ा गया है। उनके ब्वॉयफ्रेंड की लिस्ट में विक्रम भट्ट, संजय नारंग, सबीर भाटिया, रनदीप हुड्डा, इम्तियाज़ खत्री, मानव मेनन, बंटी सचदेवा, मुद्दसर अज़ीज़, वसीम अकरम, रितिक भसीन जैसे नाम शामिल हैं। बिना शादी के सुष्मिता ने दो बच्चियों को गोद किया है और वह एक सिंगल प्राउड मदर हैं
